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      2022

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      β—環糊精包合技術在中獸藥中的應用


      隨著人們對抗生素濫用、藥物殘留和食品安全等問題的日益關注,獸藥殘留已成為影響畜牧業發展的重要障礙,全球養殖業正走向綠色安全環保的養殖模式。在解決動物源性食品安全方面,中獸藥對畜牧業的發展有著重要的作用。獸用中草藥作為天然植物提取物具有毒副作用小、廣譜抑菌活性、不易使病原微生物產生抗藥性、以及增強機體免疫力等獨特優勢,在預防和治療畜禽疾病、促進動物生長的綠色健康養殖中具有廣闊的發展前景。但中獸藥的研究還比較滯后,特別是在新制劑方面的研究還很欠缺。
      近年來β-環糊精包合技術在中藥制劑領域應用廣泛。β-環糊精包合技術可以提高藥物穩定性;防止揮發性藥物成分逸失;提高難溶性藥物的溶解度;使液體藥物粉末化;減少藥物胃腸道刺激性;掩蓋藥物不良氣味,從而達到提高生物利用度的目的。本文就β-環糊精及其衍生物在中獸藥制劑中的應用作了詳細介紹,以期能為中獸藥新制劑的研究提供參考。
      1、β-環糊精及其衍生物的特點
      環糊精(Cyclodextrin簡稱CD)是淀粉酶解環合后得到的環狀低聚糖化合物。常見的環糊精有α、β、γ三種,分別是由6、7、8個D-葡萄糖分子以1,4糖苷鍵連接而成的環狀化合物。其中以β-環糊精在水中溶解度最小,且β-環糊精空腔大小適中,因而是最為常用的包合材料。β-環糊精具有特殊的環狀中空圓筒形結構,空腔內側的非極性基團形成一個疏水環境,環糊精外部的多羥基與極性水分子親和力強,具有親水性。由于環糊精分子“環內疏水、環外親水”的特殊結構,可通過范德華力將一些大小合適的藥物分子嵌入β-環糊精環狀空腔中,形成超微囊狀包合物,從而改善藥物的物理、化學、生物學性質。β-環糊精毒性很低,進入機體后斷鏈開環形成直鏈低聚糖,參與機體代謝,無積蓄作用。急、慢性毒性實驗、致癌、致畸、致突變實驗等證明其使用安全無毒。雖然β-環糊精空腔大小適中,但在水中溶解度低。為了增加β-環糊精的水溶性,需對其進行結構改造。通過化學方法修飾β-環糊精骨架上的羥基,以此為修飾點引入烷基、羥基等官能團,可制成羥丙基-β-環糊精、甲基化-β-環糊精等多種衍生物。而這些基團的引入,并不會影響環狀空腔對藥物分子的容納能力,由于破壞了β-環糊精分子內的氫鍵,改性后的β-環糊精衍生物水溶性明顯提高,增溶作用遠大于β-環糊精,在改善藥物理化性質、提高藥效、降低副作用等方面是具有重要價值的藥用輔料。
      2、β-環糊精包合物的制備方法
      β-環糊精包合物的制備方法在應用中應根據藥物分子的性質、投料比例、設備條件等選擇適宜的方法。
      2.1 飽和水溶液法:這是目前研究中采用最多的方法。具有制法簡便、操作時間短、包合率高等特點。在一定溫度下,將β-環糊精配成飽和水溶液,按一定比例加入藥物,攪拌混合,將析出的固體包合物靜置、抽濾、有機溶劑洗滌、低溫干燥得到包合物。在飽和水溶液包合過程中,影響包合工藝的主要因素有主客分子投料比例、包合溫度、包合時間、攪拌方式、干燥方法等。最佳包合條件一般根據其影響因素,設立不同的水平進行正交實驗或均勻設計而得到。
      2.2 研磨法:β-環糊精加2~5倍量水混合、研勻,加入藥物(難溶性藥物應先溶于有機溶劑中),充分研磨混勻至糊狀物,經低溫干燥后,再用有機溶劑洗滌、抽濾、干燥后得粉末狀包合物。采用手工研磨法操作費時費力,僅適用小量生產。膠體研磨法高效、包合率高,使工業化生產得以實現。研磨時間、投料比會對包合率產生一定影響。
      2.3 超聲法:將固體藥物或用溶劑溶解后與β-環糊精飽和水溶液混合,將混合物用超聲波清洗機或超聲波破碎儀,在適當功率下超聲適當時間,然后將析出的沉淀過濾、洗滌、干燥得到包合物。此法儀器簡單、快捷,適用于批量生產。超聲時間、溫度、物料比可影響包合率。
      2.4 其他方法:此外,還有冷凍干燥法、噴霧干燥法。這些方法在實際中應用較少,存在包合物產率低,對被包合的藥物性質要求較高等缺點。冷凍干燥法適用于加熱干燥易分解的藥物,噴霧干燥法適用于遇熱性質較穩定的藥物。
      3、β-環糊精包合技術在中獸藥中的應用
      3.1 對難溶性藥物的增溶作用:β-環糊精空腔內是疏水區,形狀大小合適的疏水性藥物分子易被包合,由于β-環糊精的親水性增加了難溶藥物在水中的溶解度,其制劑的溶出速度和生物利用度也大大提高了。丹參酮是從丹參中提取出的脂溶性菲醌類化合物,具有較強的抗菌消炎及抗病毒活性,特別是對耐藥金黃色葡萄球菌株感染有顯著療效,可用于治療奶牛乳房炎。由于丹參酮脂溶性成分提取物難溶于水,吸收較差,在一定程度上限制了丹參酮的療效和臨床應用。張喆等將總丹參酮脂溶性成分提取物制成β-環糊精包合物,結果顯示,總丹參酮包合物同樣具有較強的抗金黃色葡萄球菌作用,包合后不僅改善了丹參酮難溶于水、吸收差的特性,而且丹參酮在藥物吸收和血藥濃度等方面有明顯提高。盧超等采用飽和水溶液法,將水溶性差的丹參酮原料藥制成甲基-β-環糊精丹參酮包合物灌注液,使丹參酮在水中的溶解度達1.32~1.82克·升-1,較大提高了丹參酮原料藥粉在水中的溶解度,而且灌注液穩定性良好。黃芩苷是中獸藥黃芩的主要成分,具有較強的抗病毒、抗菌、消炎等作用,但黃芩苷水溶性?。?60微克·毫升-1)。于生蘭等將黃芩苷制成β-環糊精包合物,可解決黃芩苷難溶于水、吸收差、且易氧化變質等問題,有利于改善銀黃制劑、雙黃連制劑中產品質量不穩定、劑量不準確、液體制劑易出現混濁等缺點。
      3.2 增加藥物穩定性:β-環糊精包合物可看做分子膠囊,藥物分子被分離而包合在環糊精的空腔中,可避免藥物分子的水解、氧化、異構化、聚合作用,從而保護藥物分子免受周圍環境中分子的接觸,提高了藥物的穩定性。連翹酯苷是中藥連翹的有效成分,具有抗菌、抗病毒、抗氧化、解熱等多種生物活性。連翹酯苷極其不穩定,在加工連翹的中成藥時,加工條件稍微不當,連翹酯苷即分解。侯曉林等采用研磨法制備連翹酯苷羥丙基-β-環糊精包合物,光穩定性和溫度加速穩定性試驗表明,經包合后明顯提高了連翹酯苷的穩定性。采用高效液相色譜分析雞靜脈注射給藥血藥濃度,表明連翹酯苷包合物與連翹酯苷藥物動力學差異較小。
      3.3 防止揮發性成分揮發,提高中藥制劑的穩定性:中藥有效成分揮發油主要是一些萜類及其含氧衍生物,不僅揮發性強、水溶解性差,而且極易被氧化、分解,從而使藥物療效降低。將揮發油制成包合物后,揮發油進入環糊精的空腔中,在一定程度上使藥物避免受光、氧及水解條件的影響。揮發油經包合后不僅增加了制劑穩定性,而且可防止揮發性成分逸散,延長藥效和保質期,且液體藥物變為粉末狀,便于加入基質,可制成多種劑型。不僅便于生產,而且可使劑量準確、便于保存和攜帶。廣藿香揮發油可促進消化液的分泌、排除腸管內的積氣,具有健胃和驅風下氣的效用,是二類中獸藥畜禽抗應激顆粒的主要化學成分。由于廣藿香揮發油揮發性較強,在制劑及儲存過程中易散失,王瑞海等采用超聲法制備廣藿香揮發油β-環糊精包合物,可防止其有效揮發性成分揮發,保證廣藿香制劑的穩定性。肉桂揮發油主要成分是肉桂醛,具有解熱、鎮痛、抗炎、增強消化機能等作用。周曉燕等采用包合技術將肉桂揮發油包合于β-環糊精形成的空腔結構中,使液體藥物固體粉末化,可防止肉桂揮發油揮發失效,獸用雙黃連滴丸載藥量大,主要用于畜禽外感風熱所致的上呼吸道感染。其主要成分金銀花含有揮發油,是獸用雙黃連滴丸的重要藥理活性成分。金銀花揮發油極易揮發,對空氣、日光及溫度比較敏感。為增加金銀花揮發油在制劑中的穩定性,何文全等采用飽和水溶液法將提取的金銀花揮發油用β-環糊精包合,增加了藥物穩定性,從而提高藥物的生物利用度。
      3.4 掩蓋藥物的不良氣味,利于服用:具有苦臭味、刺激性的中藥經β-環糊精包合后,由于藥物被包在分子囊內,從而掩蓋了中藥中的苦味、異味,可提高對動物的適口性。莪術油對豬偽狂犬病毒、雞新城疫病毒具有較強的抗病毒活性,但不溶于水、味苦、生物利用度差,限制了其在獸醫臨床上的應用。嚴楚等制備了莪術油β-環糊精包合物,不僅可以矯臭矯味,而且莪術油包合物可溶于水,高溫度、高濕度、強光照射實驗表明制劑穩定性提高,包合物不僅生物利用度高,并且具有一定的緩釋作用。中藥腸寧Ⅱ主要成分是苦參堿,是針對動物細菌性腹瀉的復方制劑,能減慢動物腸蠕動,對大腸桿菌等病原體有較強的抑制作用,但由于其味苦、適口性差,不易飼喂和儲存。吳雨龍等將中藥腸寧Ⅱ用飽和水溶液法制成β-環糊精包合物,包合物對大腸桿菌k99能產生良好的抑菌作用,其最低抑菌濃度(MIC)為2~6克·毫升-1,而且中藥腸寧Ⅱ經β-環糊精包合后藥效沒有發生改變,不僅掩蓋了藥物的不良氣味,而且藥物穩定性也明顯提高,有利于保證藥物在體內的藥效。
      β-環糊精及其衍生物在藥劑學上的應用對于開發研制中獸藥新劑型有著良好的前景。環糊精包合技術在中獸藥方面的應用將會越來越廣,在新藥開發和研究中可解決一些中獸藥制劑的生產工藝難題,為中獸藥新制劑的發展提供有效手段。環糊精包合技術的獨特的作用,將極大提高中獸藥產品的科技水平,促進中獸藥制劑的現代化。

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